Hikayemiz araştırmacı antropolog Jake Higgins ve dilbilimci eşi Mia'nın Amazon ormanlarının derinliklerine, dünyayla henüz iletişim kurmamış 'Yabahuaca' kabilesini aramak için yaptığı tehlikeli bir yolculukla başlıyor. İkilinin buradaki temel amacı, dış dünyadan tamamen izole bu yerlilerin sırlarını araştırmak. Mia, kabileyle ilk teması tek başına kurmak istediğini belirterek kampa eşyalarını bırakıp ormana dalıyor. İlk günlerde radyodan Jake ile sık sık haberleşiyorlar. Ancak 32. gün radyodan korkunç bir çığlık kopuyor: Mia tehlikede olduğunu, kabilenin ona saldırdığını ve kaçtığını söylüyor. Panikleyen Jake karanlık ormana fırlıyor, peşinden gelen kabile savaşçılarından kaçarken uçurumdan düşüyor ve hafızasını kaybederek oyunun o korkutucu yalnızlığını başlatıyor.

Uyandığında tek sahip olduğu şey çalışır durumda bir telsizdir. Telsizin ucunda Mia vardır, ancak sesi uzak ve tuhaftır. Jake hayatta kalmayı sıfırdan öğrenirken kabilenin geride bıraktığı 'Ayahuasca' tencerelerini bulur. Amazonun mistik bitkilerinden yapılan bu karışımı her içtip ateşin başında daldığında, hafızasının bir bölümü geri gelmektedir. Rüyalarında aslında kabile ile daha önceden de karşılaştığını, Mia'nın kanser hastası olduğunu ve kabilenin mucizevi şifa yeteneğini kullanarak Mia'yı kanserden kurtaracak sırrı çözmeye çalıştıklarını hatırlar.

Ormanın derinliklerinde iz peşindeyken terk edilmiş devasa teknolojik araştırma çadırları (Lambda 2) bulur. Burası 'Omolú Corporation' isimli devasa bir Brezilya şirketinin alanıdır. Şirket, Jake'e büyük bir fon sağlamış ve Yabahuaca kabilesinin mucize yeteneğini çalmasını istemiştir. Jake aslında bir araştırmacı değil, kanserli karısını kurtarmak ve hastane borçlarını ödemek için ruhunu şeytana (şirkete) satmış bir adamdır. Bu kampta yerlilerin zorla kobay olarak kullanıldığını, kanlarının süzüldüğünü ve akılalmaz işkenceler yapıldığını okur. Psikolojisi günden güne, saatten saate bozulmaya devam eder.

Son Ayahuasca seansında, Jake her şeyi hatırlar. Mia kabile şamanının verdiği sır (bir mantar türü) ile kanseri gerçekten yenmiştir! Ancak bu mantarı alıp laboratuvarda test eden Omolú şirketi, ilacın içinde gizlenen ve yerlilerin bağışık olduğu çok ölümcül antik bir virüsü dünyaya salmıştır. Dünya nüfusunun yarısı bu virüs yüzünden ölmeye başlar. Sokaklar cesetlerle dolar, devletler çöker. Mia tekrar hastalanmıştır ama bu kez kanser değil, kocası yüzünden dünyaya yayılan bu yeni virüsün kurbanıdır. Jake asıl amacının Mia'yı kurtarmak değil, Mia çoktan ölmeden önce Yabahuaca'dan bir 'Antikor / Panzehir' formülü kopartarak vicdan azabından kurtulmak olduğunu korkarak idrak eder. Telsizdeki Mia sesi, koca bir halüsinasyondur.

Jake son laboratuvara girer ve virüsün bulaştığı kan tüpleriyle kurbağaları karıştırarak bir panzehir (Cure) bulmaya çalışır. Eğer oyuncu zehirli dart ok kurbağasını laboratuvara doğru getirip analize sokarsa (İyi Son), makine '%100 Antikor Bulundu' yanıtı verir. Jake serumu alır, helikoptere biner ve insanlığın kurtuluş şansını dünyaya geri götürür. Mia çoktan ölmüştür ancak Jake kefaretini ödemiş olur. Eğer oyuncu bulmacayı tamamlamadan üssü terk ederse (Kötü Son), Jake çıldırır. Döngü başa sarar. Kendini tekrar kaza yapmış bir şekilde ormanda uyanırken bulur; sonsuz bir Green Hell kabusu içinde hapis kalmıştır.